應用領域|注射用心肌肽的凍干工藝

注射用心肌肽(開地米丁)適應癥可作為心臟外科手術圍術期心肌保護的輔助藥物。基于現有臨床研究結果顯示，在心臟外科手術圍術期使用心肌肽可改善心肌超微結構，但是心肌肽對于手術病人的整體獲益、心功能等情況的改善尚不明確。由于心肌肽是一種多肽，容易在生產過程中受到溫度、酸堿的影響，造成不同程度的變形，影響其純度及活性。在傳統的心肌肽的凍干工藝中，使用原配方配制的溶液進行冷凍干燥，該干燥工藝不僅干燥時間長達78小時，耗能，且批內質量偏差嚴重，部分凍干品外觀差，廢品率高。

所以，如何在保證心肌肽品質不變的基礎上，大幅度降低其凍干工藝時間、減小批內質量偏差成為目前心肌肽制品制藥業亟待解決的問題。

凍干實施方案

針對現有技術存在的問題，通過創新心肌肽溶液配制工藝，提供一種注射用心肌肽的凍干工藝。在心肌肽溶液配制過程中調整優化灌裝量以及凍干工藝參數，包括以下因素：

(1)心肌肽溶液配制部分：灌裝量；

(2)預凍部分：預凍溫度、放樣前隔板溫度、預凍時間；

(3)凍干時間部分：一次升華干燥最快溫度點、一次升華高速段干燥時間、一次升華慢速段干燥時間、解吸干燥時間；

(4)真空度部分：一次升華摻氣量。使注射用心肌肽冷凍干燥時間大幅縮短，在冷凍干燥過程中大幅減小批內質量偏差。

具體操作流程如下：

(1) 預處理待凍干的心肌肽溶液，在原配制工藝基礎上調整灌裝量為3.4ml。將預處理好的心肌肽溶液分裝于10ml的低硼硅玻璃管制注射劑瓶，規格為20mg/瓶(按多肽計)。

(2)開啟冷凍干燥機，放樣前調節擱板溫度為0.0℃。

(3)將預處理過的心肌肽溶液放入冷凍干燥機，調節冷凍干燥室溫度為-14.0℃,維持1小時。

(4)調節冷凍干燥室溫度為-53.0℃,維持3個小時，將心肌肽溶液快速冷凍。

過產品預處理、凍干條件調節等方式，實現注射用心肌肽的冷凍干燥。從而在保證心肌肽原有的活性的基礎上，除去心肌肽中的水分，使其縮短干燥時間，減小批內質量偏差。

(5)調節冷凝器溫度為-53.0℃,設備抽真空。所述真空條件為由40Pa緩慢遞減至20Pa,設定摻氣量為0.09mbar,用時20個小時。

(6)繼續調節冷凍干燥室溫度，4小時由-53.0℃緩慢升至-28.0℃。5小時由-28.0℃緩慢升至-8.0℃。維持冷凍干燥室溫度在-8.0℃7小時。3小時由-8.0℃緩慢升溫至0.0℃,真空條件下保持3小時。

(7)繼續調節冷凍干燥室溫度，2小時由0.0℃緩慢升溫至45.0℃,真空條件下保持3小時。真空度設定在30Pa和10Pa之間來回跳動。最后冷凍干燥室在45.0℃恒溫時抽極限真空。

(8)凍干結束后在真空狀態下壓塞，然后凍干樣品出倉，壓蓋。制得注射用心肌肽凍干品。

通過產品預處理、凍干條件調節等方式，實現注射用心肌肽的冷凍干燥。從而在保證心肌肽原有的活性的基礎上，除去心肌肽中的水分，使其縮短干燥時間，減小批內質量偏差。

使用凍干技術方法簡單、工藝成熟可行、廢品率低，制備得到的注射用心肌肽外觀好(制品外觀純白，紋理、結構均一，無開裂，凍膠層現象；原制品顏色發黃，結構不均，有開裂、凍膠層現象)、內部呈細粉狀、含水量極低、質量穩定。本工藝可節省凍干時間約25-30小時，提高工業化生產效率，減小批內質量偏差，降低廢品率。

凍干設備推薦

富睿捷原位凍干機Mercury系列0.1㎡、0.3㎡機型，不僅可以做凍干處理，還能真正實現整個凍干過程可控，使得樣品凍干效率更高，能耗更低，凍干的品質更佳，樣品結果均一性高，凍干工藝的重復性好。另外，還可以實現凍干工藝的摸索，優化，放大工藝，共晶點測試等。制冷系統采用自主研發混合制冷技術，可實現溫度更低，穩定性更好。不銹鋼冷阱的冷凝溫度低達-80°C左右，凍干倉真空度可達 0.2Pa。

原位凍干機優勢：

• 內置直立式不銹鋼冷阱盤管，能夠更捕獲樣品凍干過程中升華的水汽，使得凍干倉里的水汽更少，避免水汽在凍干倉內形成內循環，讓倉體內的水汽液化成液滴附著在樣品，整個過程是放熱反應，如若處理不當會造成有些樣品融化、變質或坍塌等；

• 標配高精度皮拉尼真空計，保證真空度的準確性，能夠更好的完成凍干實驗，最終實現品質、效率，能耗的平衡；

• 智慧化凍干終點判定系統，可以預判凍干完成時間點。可避免通過采樣檢測，外掛檢測等方式判斷凍干是否完成，讓整個實驗過程省時，省心，省力。

• 預凍溫度可達-76℃，可充分保證樣品凍結狀態，做好樣品的預凍處理，也保證了諸如一些低共晶點樣品不會因為溫度不夠而融化或預凍不結實等問題。

• 隔板溫度范圍-55℃到55℃；更大的溫度調控范圍，為凍干曲線摸索和優化，工藝放大提供便利條件，提供更大范圍的凍干過程的隔板溫度調控，實現凍干效率，包括探尋最佳的凍干曲線等。

• 隔板的溫差為±1℃，能夠保證均一性，合格率更高。